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PD0332991, un inibitore di CDK4, in pazienti con liposarcoma ben differenziato o dedifferenziato in fase avanzata con amplificazione di CDK4

CDK4 è amplificato in più del 90% dei liposarcomi ben differenziati e dedifferenziati.
L’inibitore selettivo delle chinasi ciclina-dipendente 4 ( CDK4 )/CDK6 PD0332991 inibisce la crescita e induce senescenza in linee cellulari e xenotrapianti.

In uno studio di fase I su PD0332991, diversi pazienti con liposarcoma ben differenziato e dedifferenziato hanno mostrato malattia stabile per un lungo periodo.

È stato effettuato uno studio in aperto di fase II per determinare sicurezza ed efficacia di PD0332991 in pazienti con questi due tipi di liposarcoma in fase avanzata.

Pazienti di età uguale o superiore a 18 anni con progressione della malattia mentre erano in trattamento sistemico prima dell’arruolamento hanno ricevuto PD0332991 200 mg per via orale una volta al giorno per 14 giorni consecutivi in cicli di 21 giorni.

Tutti dovevano avere amplificazione di CDK4 con ibridazione in situ per fluorescenza ed espressione della proteina del retinoblastoma ( RB ) in immunoistochimica ( uguale o superiore a 1+ ).

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione a 12 settimane, con sopravvivenza libera da progressione a 12 settimane uguale o superiore al 40% considerata promettente, e uguale o inferiore al 20% come non-promettente.

Se un numero uguale o superiore a 28 pazienti fosse risultato libero da progressione a 12 settimane, PD0332991 sarebbe stato considerato attivo.

Sono stati sottoposti a screening 48 pazienti ( 44 dei 48 mostravano amplificazione di CDK4; 41 dei 44 erano positivi per RB ).

Di questi pazienti, 30 sono stati arruolati nello studio e 29 sono risultati valutabili per l’endpoint primario.

Gli eventi di grado da 3 a 4 includevano anemia ( 17% ), trombocitopenia ( 30% ), neutropenia ( 50% ) e neutropenia febbrile ( 3% ).

A 12 settimane, la sopravvivenza libera da progressione è stata pari al 66%, significativamente in eccesso per l’endpoint primario.

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 18 settimane ed è stata osservata una risposta parziale.

In conclusione, il trattamento con l’inibitore di CDK4 PD0332991 è risultato associato a un tasso favorevole di sopravvivenza libera da progressione in pazienti con liposarcoma ben differenziato o dedifferenziato con amplificazione di CDK4 ed espressione di RB e con malattia in progressione nonostante la terapia sistemica. ( Xagena2013 )

Dickson MA et al, J Clin Oncol 2013; 31: 2024-2028

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